Cốt truyện của Deadpool 2 Ngày Xửa Ngày Xưa lần này chủ yếu xoay quanh chủ đề du hành thời gian. Chẳng hạn như Cable đã sử dụng nút bấm đầu tiên để quay ngược về quá khứ thủ tiêu Russell, sau đó tiếp tục hi sinh nút bấm trở về hiện tại của mình để cứu mạng Wade. Nhằm giúp phim được ngắn gọn và đơn giản hết mức có thể, những chi tiết cơ học về đồng hồ du hành thời gian của Cable được bỏ qua, mọi thứ được khắc họa chỉ đơn giản là Cable quay về quá khứ để thay đổi tương lai.

Once Upon A Deadpool sẽ đối đầu với sát nhân Cable, một kẻ đến từ tương lai với âm mưu giết hại một đứa bé – Người mà theo hắn sau này sẽ trở thành một dị nhân đầy quyền năng. Với nỗ lực đảm bảo sự an toàn cho đứa bé, Deadpool sẽ nhận được sự giúp đỡ từ cả những người bạn mới và cũ, và đặc biệt là các thành viên từ một đội quân mới thành lập có tên X-Ford…