Jack Sparrow sẽ có khoảng thời gian khó khăn khi gặp lại kẻ thù cũ cực kỳ đáng sợ: Thuyền trưởng Salazar – kẻ trỗi dậy từ cõi chết với mối thù hận. Thoát khỏi Tam giác quỷ, hắn xuất hiện cùng đoàn cướp biển ma của mình với mục tiêu tiêu diệt tất cả các cướp biển khác, trong đó có Jack.

Hy vọng sống sót duy nhất của Jack nằm trong việc tìm ra Trident of Poseidon (Đinh ba của Thần biển) huyền thoại – loại bảo bối quyền năng với sức mạnh khủng khiếp, có thể giúp Jack kiểm soát quyền sở hữu đối với các vùng biển. Nhưng để tìm thấy nó, Jack phải đương đầu với Carina Smyth – một nhà thiên văn học xinh đẹp, và Henry – một thủy thủ trẻ bướng bỉnh trong Hải quân Hoàng gia. Nghiêm trọng hơn, Jack giờ đây đang lâm trọng bệnh, để cứu được tính mạng của anh thì phải đối mặt với kẻ thù vô cùng nguy hiểm.

Phần Cướp Biển Vùng Caribbean 5: Salazar Báo Thù này đánh dấu sự trở lại của hai diễn viên quen thuộc trong loạt phim Cướp biển vùng Caribbean là Keira Knightley và Orlando Bloom, hứa hẹn mang lại những sắc thái đặc trung của dòng phim.