Clifford Chú Chó Đỏ Khổng Lồ - Clifford the Big Red Dog xoay quanh câu chuyện về cô nàng học sinh cấp hai Emily, đang phải cố gắng thích nghi với ngôi trường và cuộc sống tại ngôi nhà mới. Một hôm cô phát hiện ra một chú cún màu đỏ tên Clifford và cả hai đã trở thành những người bạn tốt với nhau. Bỗng Clifford trở thành một chú chó khổng lồ trong căn hộ ở New York, và điều này đã gây đến sự chú ý của một công ty chuyên thí nghiệm về tiến hóa ở động vật. Vì vậy Emily đã ra tay giúp đỡ người bạn của mình chạy trốn khắp thành phố để thoát khỏi những kẻ săn lùng.