Khu Mồ Côi Brooklyn - Motherless Brooklyn lấy bối cảnh ở Mỹ vào năm 1950. Kể về vị thám tử cô đơn Lionel Essrog bị mắc chứng bệnh Tourette, mỗi lần anh bị mắc bệnh thì thường xuyên bị co giật và không thể nào kiếm soát được bản thân. Thế nhưng, anh vẫn không từ bỏ và tìm kiếm lời giải đáp trong các vụ án giết người bí ẩn, chúng đều có liên quan đến một người vô cùng trọng là Frank Minna, một người thầy của anh cũng là người bạn thân thiết nhất. Với kinh nghiệm dày dặn và sự kiên nhẫn của mình anh quyết tìm ra được sự thật đằng sau.