Tiếng Thét 5 - Scream lấy bối cảnh vào 25 năm sau khi kết thúc một vụ án giết người hàng loạt gây chấn động tại thị trấn đầy yên tĩnh tại Woodsboro, California. Tất cả đều do tên hung thủ đeo mặt nạ Ghostface gây ra. Giờ đây, sau 25 năm hắn đã quay trở lại và mục tiêu của hắn chính là một nhóm thiếu niên trẻ tuổi, để có thể gây lại một nỗi kinh hoàng kiếp sợ trong quá khứ tại thị trấn.