Sứ Mệnh Nguy Hiểm - Serenity kể về cuộc phiêu lưu trong không gian của những người điều hành con tàu Serenity gồm thuyền trưởng Malcolm và các nhân viên là Zoe, Wash, Kaylee và Jayne. Khi Malcolm đồng ý chở 2 vị khách là vị bác sĩ trẻ Simon cùng với người chị có tinh thần bất ổn River thì những rắc rối bắt đầu xảy ra.