Liên Minh Công Lý Đối Đầu Fatal Five - Justice League vs. the Fatal Five xoay quanh câu chuyện về những siêu anh hùng Justice League sẽ phải đối mặt và chiến đấu với một kẻ thù hùng mạnh mới là Fatal Five. Bọn chúng gồm có năm thành viên đầy mạnh mẽ, ba trong số thành viên đã đi đến tương lai và tìm kiếm Green Lante với Jessica Cruz và giải thoát cho hai thành viên khác Emerald Empress và Validus để có thể bắt đầu thực hiện được âm mưu tàn ác của mình. Thế nhưng, Justice League không hề chiến đấu đơn độc mà còn có sự giúp đỡ của một biệt đội siêu anh hùng đến từ tương lai. Liệu mọi chuyện sẽ ra sao? Các siêu anh hùng có thể chiến thắng cái ác?