Đại Chiến Người Khổng Lồ - I Kill Giants xoay quanh câu chuyện về cô bé Barbara Thorson 12 tuổi đang phải đối mặt với những điều kỳ lạ và trốn tránh với cuộc sống hiện tại. Khi cô lại đang sống trong một thế giới kỳ ảo, giả tưởng, tại đây cô phải chiến đấu với những quái vật khổng lồ. Gia đình và bạn bè của cô đều cảm thấy vô cùng kỳ lạ với những hành động khó hiểu của mình. Cô nàng Sophia, đang cố gắng kết bạn với Barbara nhưng vẫn không thể hiểu được hành vi của cô ấy.